De wrijving tussen klassiek en innovatief onderzoek
Ano ang kahalagahan ng pag-unlad ng kaalaman sa pananaliksik ng mga mamamayan sa sarili nilang kalusugan?? Posible ba ang diskarte?, na may halaga para sa agham pati na rin ang mga pasyente at ay cross-disease? De Samenwerkende Gezondheidsfondsen en Health Holland organiseren hiervoor in 2017 een uitvraag onder de naam ‘Beter Gezond’. Zij kiezen uit een groep van meer dan 40 entry ng isang consortium ng mga partido, pinamumunuan ni Amsterdam UMC at Stichting Mijn Data Sa Gezondheid (MD|OG).
Larawan: Liesbeth Dingemans
Intensyon: De waarde van zelfonderzoek door patiënten
Patiëntengroepen proberen al langer om op een structurele manier zelf bij te dragen aan hun herstel, onder meer door zelfgekozen interventies. Het doel van het consortium is om met een subsidie een nieuw onderzoeksprotocol te ontwikkelen en te testen.
Hierin smelten twee gerelateerde voorstellen samen: één van het AMC en de ander van patiëntenorganisatie MD|OG. Immunoloog bij het Amsterdam UMC Anje te Velde en directeur van MD|OG Gaston Remmers: “Ons gezamenlijke voorstel behelsde een gestructureerde aanpak om te ‘Leren Vissen’ in de zee van data en waarnemingen die patiënten dagelijks doen rondom hun gezondheid. We richtten ons daarbij op mensen met chronische vermoeidheid, die tevens darmklachten hebben. Dat is een grote groep mensen waarvoor nu nauwelijks een interventie beschikbaar is, terwijl deze mensen wel van alles proberen, bijvoorbeeld om hun immuunsysteem te versterken.”
Remmers vervolgt: “Het op te stellen protocol moest collectieve kennisontwikkeling mogelijk gaan maken op basis van door burgers ontworpen gezondheidsexperimenten. Deze mensen zijn onderzoekend en proberen dingen uit. Wetenschappers kunnen de overgrote meerderheid van deze experimenten echter niet gebruiken, dahil hindi nila itinuturing na sapat ang katumpakan ng siyensiya. Gayundin, ang mga mamamayang ito ay hindi magkasya sa mga tipikal na randomized clinical trials., na karaniwang kinakailangan para sa karamihan ng mga medikal na pagsusuri. Ang resulta ay na sa pagsasanay maraming mababang threshold at potensyal na kapaki pakinabang na mga interbensyon ay hindi makakuha ng isang pagkakataon, Habang sa kabilang banda, ang mga pasyente ay nagpapatuloy sa mga potensyal na mapanganib na interbensyon. "
Mga pasyente, Mga mananaliksik, Ang mga tagasuri sa labas at ang mga financier ay taimtim na tinatanggap ang proyektong panukala., mataas ang expectations.
Ang grupo ay magsisikap upang makabuo ng isang patunay ng konsepto: ipakita na ang pananaliksik ng mga indibidwal na mamamayan sa kanilang sariling kalusugan ay hindi lamang nagbibigay ng mahalagang pananaw para sa kanilang sarili, kundi para rin sa pag unlad ng kaalaman.
Ondertussen is er een groot consortium ontstaan, medegefinancierd door de Samenwerkende Nederlandse Gezondheidsfondsen en Health Holland (een tak van het ministerie van Economische Zaken), plus acht individuele gezondheidsfondsen. In het consortium zitten vier academische centra (Amsterdam UMC, Universiteit Utrecht, Universiteit van Amsterdam en Universiteit Maastricht), vijf bedrijven (Winclove Probiotics B.V., Springfield Nutraceuticals, Microbiome Center, Biovis Diagnostik, Danone/Nutricia Research) en twee burger-/patiëntenorganisaties (Stichting Mijn Data Onze Gezondheid en de Holland Health Data Coöperatie). Het project heeft een duaal leiderschap, verdeeld tussen wetenschappers en patiënten: Amsterdam UMC (wetenschap) en Stichting Mijn Data Onze Gezondheid (patiënten). Het project kent een Scientific Expert Board en een Patient Expert Board. Met andere woorden: het draagvlak voor en de interesse in het project zijn zeer groot.
“We hadden de rode vlaggen al eerder serieus kunnen nemen.”
Diskarte: Citizen science als toevoeging op klassiek onderzoek
MijnEigenOnderzoek start met een grote groep mensen met chronische vermoeidheid en darmklachten. Omdat het lastig is de vinger op de zere plek te leggen, weten veel artsen zich geen raad met deze patiënten. Ondertussen lopen deze mensen vaak jaren met hun klachten en proberen van alles uit, waaronder probiotica. Er zijn wetenschappelijk sterke aanwijzingen dat de kwaliteit van de darmflora verband houdt met vermoeidheid. Tot nu toe is het lastig gebleken om een duidelijk verband te leggen, vanwege de vele complexe interacties. Uit klassiek gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek komt daarom geen eenduidig beeld. Het is bijzonder lastig om een gemiddelde causaliteit en effect vast te stellen, terwijl onderzoekers op individueel niveau wel degelijk grote verschillen in effecten waarnemen.
Gebruikelijke randomised controlled trials (RCT’s) proberen het aantal interacterende factoren te reduceren tot een hanteerbaar en gestandaardiseerd aantal. Doordat de uitkomsten van deze onderzoeken patiënten weinig heil bieden, stelt MijnEigenOnderzoek een alternatief perspectief voor: laat de complexiteit bestaan en documenteer relevante parameters. Binnen deze benadering is het doel niet zozeer om onmiddellijk bewijs voor effect op te leveren, het project wil een gestructureerde manier om betere hypotheses voor bevestigend vervolgonderzoek te genereren.
Het consortium werk daartoe de aanpak uit in drie fundamentele stappen:
een robuust monitoringssysteem: patiënt-onderzoekers kiezen onder begeleiding van een arts voor een interventie. Zij definiëren eigen relevante uitkomstmaten en houden deze bij in een app
een data-analyse om homogene subgroepen van zogeheten ‘responders’ en non-responders’ te identificeren
een klassiek gerandomiseerd onderzoek onder een van de geïdentificeerde subgroepen om het veronderstelde effect van een van de interventies te objectiveren
Daarmee was de aanpak sluitend en levert MijnEigenOnderzoek het beoogde proof-of-concept op voor een veilige manier van onderzoek doen met interventies die patiënten zelf kiezen en monitoren. Een prachtig voorbeeld van citizen science.
Bij de uitwerking van het proof-of-concept blijkt dat er wettelijk gezien een beoordeling door een medisch-ethische toetsingscommissie (Metc) noodzakelijk is. De commissie wijst het eerste voorstel resoluut af. Voor het opstellen van het herziene voorstel gaat de groep actief in gesprek met een andere METC, wat vrij ongebruikelijk is. De meeste METC’s zijn gewend een voorstel te krijgen, dat te beoordelen, feedback te geven en dat is het dan. Zo proberen ze de METC te betrekken en te bevragen. Remmers: “We wilden haarscherp krijgen: als we geen goedkeuring krijgen dan toch in ieder geval een inhoudelijke beoordeling. “We zijn toen teruggekomen met een heel scherp tweede voorstel. Dat hebben we bij een andere METC ingediend, omdat we erg veel paternalisme ervoeren aangaande het patiëntenperspectief bij de eerste METC.”
“Wees als onderzoeker niet bang om je nek uit te steken. Ga door: in ieder geval voor de patiënten.”
Resulta: Onverenigbare perspectieven doen MijnEigenOnderzoek de das om
De formele rol van een METC blijkt onwrikbaar: Remmers: “Uiteindelijk moesten we ons voegen in slechts twee opties: ofwel je maakt er een zuivere RCT van, ofwel je kiest voor observationeel onderzoek. Terwijl we juist op dit terrein wilden innoveren, wij hadden een mengvorm uitgedokterd.”
Ook de tweede METC oordeelt echter afwijzend, met een uitgebreide motivatie. “We ervoeren hierin sterk dat een methodologisch afwijkende opzet al snel vraagtekens oproept over de ethische kant,” vervolgt Remmers. "Nagsimula kami mula sa ibang etika, na kailangan din ng ibang metodolohiya. Ang mga nangingibabaw na ideya tungkol dito, kahit gaano kagalang galang mula sa punto ng view ng isang MREC, pinatay ang aming diskarte. "
Makalipas ang isa't kalahating taon, Matapos ang dalawang nabigong pagtatangka na makakuha ng pahintulot mula sa mga komite ng pagsusuri ng medikal na etika, funders at consortium kasosyo magpasya upang itigil ang proyekto. Ang tensyon sa pagitan ng mga kasosyo sa consortium at mga komite ng pagtatasa ay napatunayan na masyadong malaki.. Hindi nila nahanap ang isa't isa sa kanilang mga pananaw at alalahanin tungkol sa etika., Pamamaraan at Kalusugan. Naisip ng proyekto na nakahanap ito ng paraan sa pagitan ng mga hindi tugmang paniwala sa maraming antas., Ngunit hindi ito naging posible upang lampasan ang mga kabalintunaan.
MijnEigenOnderzoek ay nagbunga ng dalawang magagandang epekto pagkatapos ng pagtigil.
Anje Te Velde ontving budget van het Amsterdam UMC om een onderzoeker in opleiding aan te stellen. Die doet nu onderzoek naar vermoeidheid bij IBD (chronische darmontsteking), waarbij de onderzoekers bij patiënten vragenlijsten afnemen om hun vermoeidheid te bepalen en bloed afnemen voor immunologische experimenten. Dit gaat dus over een aspect van het onderzoek van MijnEigenOnderzoek. Het onderzoeksvoorstel is inmiddels door de medisch-ethische commissie goedgekeurd.
Gaston Remmers werkt nu deeltijd bij de Universiteit Twente. Daar verbetert hij de voorwaarden rondom citizen science: hoe kun je data en onderzoek van ‘leken’ in verbinding brengen met experts en de onderzoekende vermogens van burgers op waarde schatten en inschakelen? Een deel van zijn opdracht is om daartoe het proces en de resultaten van MijnEigenOnderzoek verder uit te diepen. Daarnaast is onder leiding van Stichting Mijn Data Onze Gezondheid de Kennisagenda ‘Onderzoek door en voor Patiënten’ opgesteld, in samenwerking met andere patiëntenorganisaties en in opdracht van ZonMw. Tot slot is CitizenScience2Health ontstaan, een landelijk platform van zelfonderzoekende communities rondom gezondheid met zo’n 15 aangesloten patiëntengroepen die samen staan voor 10.000 mensen.
Het Microbiome Center, een van de consortiumpartners, heeft een innovatieve infrastructuur voor behandeling en onderzoek gebouwd op de fundamenten die de denkwijze van MijnEigenOnderzoek heeft gecreëerd. Daar wordt personalized medicine geleverd, met een wereldwijd scala aan probiotische componenten, naka-link sa personal na pagsubaybay. Mayroon na ngayong higit pa sa 3000 mga pasyente ginagamot at may isang concurring pahayag mula sa isang MREC upang gamitin ang data para sa retrospective pananaliksik.
Mga Aral na natutuhan: Unruly culture tungkol sa etika at metodolohiya
Upang madagdagan ang receptivity sa ganitong uri ng pananaliksik, Kailangan ang patuloy na debate sa pagitan ng mga may kaugnayang indibidwal at organisasyon sa mga isyung ito. Ang mataas na makabagong konsepto ng pananaliksik ng MijnEigenOnderzoek ay may maraming mga nakatayo na pagpapalagay tungkol sa pamamaraan, etika at pakikipag ugnayan ng pasyente sa pananaliksik ilagay sa isang bagong liwanag.
"At the same time, mas maaga pa sana nating seryosohin ang red flags., kasi medyo maaga pa sila doon.", sabi ni Te Velde. “In het begin al kregen we signalen dat de medisch-ethische commissie zich afvroeg of mensen bij het AMC de verantwoordelijkheid moeten willen nemen voor ‘onverantwoordelijke methodes, kwakzalverij en thuisdokteren’.” Remmers: “Onze opzet was juist om kwakzalverij tegen te gaan en het thuisdokteren, dat hoe dan ook plaatsvindt, een veiligere bedding te bieden. We hebben onszelf overschat in ons vermogen deze waarschuwing het hoofd te bieden, we hadden er sneller betere expertise bij moeten halen.” Daar voegt Te Velde nog aan toe: “Tegelijkertijd denk ik nu: wees als onderzoeker niet bang om je nek uit te steken. Ook al vinden mensen in de omgeving dat het je plek niet is, ga door: in ieder geval voor de patiënten.”
Terugkijkend vertelt Remmers: “Als consortiumpartners waren we ons wel bewust van de systemische uitdagingen, maar koesterden we de hoop dat ons project die zou kunnen overstijgen. We hebben ons op de taaiheid en de omvang ervan verkeken, en waren in zekere zin naïef”.
“De aanpak van het project liep voortdurend aan tegen systemische aspecten. Dit heeft te maken met de cultuur van onderzoek en staande opvattingen over ethiek en methodiek. Deze bleken in de tijd die het onderzoek gegeven was niet te overbruggen”, zegt Remmers.
Remmers: “De aanpak van MijnEigenOnderzoek was visionair, maar ging het bevattingsvermogen, competenties en paradigma’s van toetsende instanties te boven. Het belangrijkste is nu de schuurpunten boven tafel te halen en gaandeweg uit te werken. Para sa layuning ito, may kooperasyon sa pagitan ng mga organisasyon ng pasyente, Mga Awtoridad, mga siyentipiko at financiers hindi maaaring hindi maipagkait."
Kailangan talagang magkaroon ng pagbabago sa paraan ZonMw, HealthHolland at iba pang mga partido ay nag isyu ng kanilang mga panawagan para sa pananaliksik. Remmers: "Sa makabagong mga diskarte kung saan etika, pamamaraan at kalusugan ay gumaganap ng isang papel, hindi sapat na lumikha ng pagpopondo at pagkatapos ay umasa sa incumbent review. Ang ganitong uri ng sistema ng makabagong ideya ay nangangailangan ng isang patuloy na pagsusuri ng mga punto ng alitan., para mapabilis ang learning cycle."
Ang Einstein Point (pagharap sa pagiging kumplikado): Ilang taon nang mahirap gumawa ng kumplikado, imbestigahan ang napaka heterogeneous na mga grupo ng pasyente. Het gebrek aan nieuwe inzichten in zorg voor deze patiëntengroepen heeft geleid tot onderlinge visie-afstelling tussen organisaties om onderzoek op een nieuwe manier aan te pakken.
Ang canyon (ingrained pattern): De Medisch Ethische Toetsing Commissie (Metc) ziet RCT’s als de heilige graal van wetenschappelijk onderzoek waarop zorgevaluaties gebaseerd moeten worden. Helaas bleken de overtuigingen van het METC om niet met de huidige onderzoekscultuur te breken, te sterk.
Ang bakanteng lugar sa mesa (hindi lahat ng may-katutubong partido ay kasangkot): De bij MijnEigenOnderzoek betrokken organisaties en het team dat dit consortium leidt, zijn er niet in geslaagd om in het begin de METC mee te nemen in het project. Wel hebben ze het ongebruikelijke klaargespeeld door het normale proces van het METC van enkel voorstellen beoordelen te veranderen naar meer co-creatie.
De post-it (de kracht van serendipiteit): Hoewel het team dat het consortium leidt ambitieuze beslissingen heeft genomen die bijgedragen hebben aan de teleurstellende afloop, hebben teamleden wel bijeffecten ervaren na het stoppen van MijnEigenOnderzoek. Zo zijn er twee wetenschappelijke studies gestart door individuele teamleden met dit project als directe aanleiding.
